הפרות ומניפולציות בפרוטוקול הניסוי: כך הצליחה פייזר להשיג את הרחבת היתר החירום של ה-FDA גם לחיסון הילדים

ניתוח והשוואה של מסמך הסקירה שהציגה פייזר ל-FDA, ושעל בסיסו העניקה רשות המזון והתרופות האמריקנית את האור הירוק להרחבת היתר החירום לשימוש בחיסון גם עבור ילדים בני 12-15 (1), אל מול פרוטוקול המחקר בילדים (2, 3), חושפים הפרות של הפרוטוקול שהחברה עצמה קבעה, וחמור לא פחות, מניפולציות ועיצוב מראש של הפרוטוקול באופן שיאפשר לחברה להציג ל-FDA ממצאים חיוביים ככל האפשר ביחס לבטיחות החיסון בילדים, ולמנוע ככל האפשר הכללת תופעות לוואי חמורות בדו"ח המוגש ל-FDA.

  1. הפרה של תנאי הפרוטוקול – איך הגיעו ילדים עם אבחנה פסיכיאטרית למחקר?
    על פי מסמך הסקירה שהגישה פייזר ל-FDA, ארבעה מתוך 1131 הילדים בזרוע המחקר שקיבלה את החיסון סבלו מתופעות לוואי חמורות ("SAEs" – Serious Adverse Events) – דהיינו, אירועים שבהם התקיים לפחות קריטריון אחד: גרם למוות, מהווה סכנת חיים, גרם לאשפוז/גרם להארכת אשפוז, גרם לנכות משמעותית/קבועה (ראו עמ' 30).
    מתוך ארבעת הילדים, שלושה לקו בדיכאון חמור עד כדי כך שהם אושפזו זמן ממש קצר לאחר החיסון (אצל הראשון 7 ימים לאחר המנה הראשונה, אצל השני יום אחד בלבד לאחר המנה השנייה, ואצל השלישי 15 ימים לאחר המנה הראשונה).

משמעות הממצא הזה היא מדאיגה ביותר, שכן פירוש הדבר הוא שאחד מכל 350-400 ילדים שיחוסנו עלול ללקות בדיכאון חמור ולהזדקק לאשפוז.

כדי להרגיע אותנו, פייזר מספרת במסמך הסקירה ששלושת הילדים האלו היו בעצם כולם עם אבחנה קיימת של דיכאון וחרדה עוד לפני המחקר. יותר מזה, הם מגלים לנו – שלושתם בעצם דיווחו שהם טופלו בתרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה-SSRI, שהחל במהלך 1-2 חודשים לפני החיסון. נו, וזה הרי ידוע לכל שהחמרה במחשבות אובדניות בתחילת הטיפול ב-SSRIs אצל בני נוער היא סיכון מוכר – אז הנה לכם – למה ישר לרוץ ולהאשים את החיסון, כשיש הסבר חלופי לגמרי סביר והגיוני להחמרה בדיכאון שלהם?

מה הבעיה עם ההסבר הזה?

שתי בעיות:

  1. הטענה שלפיה תרופות ה-SSRI שקיבלו הילדים הם הסבר חלופי להתדרדרות מצבם הנפשי של הילדים איננה נכונה. על פי הספרות המחקרית, ההחמרה באובדנות ובמצב הנפשי מתרחשת ממש בתחילת הטיפול בתרופות נוגדות דיכאון, בדרך כלל בשבועיים הראשוניים, ובוודאי לא יותר מחודש לאחר תחילת הטיפול – שזה הזמן שבו מתחילים כבר לראות שיפור. למעשה, ההיפך הוא הנכון: אם אין שיפור תוך ארבעה שבועות, לרוב מחליפים תרופה.
  2. חמור מכך – על פי פרוטוקול המחקר בילדים – משתתפים עם אבחנה פסיכיאטרית קודמת לא היו אמורים בכלל להיכלל במחקר (ראו עמוד 41 בפרוטוקול).
    מתברר שאחד מהקריטריונים בפרוטוקול לאי הכללת משתתפים מסוימים במחקר (Exclusion Criteria) הוא: "מצב רפואי או פסיכיאטרי אחר, כולל לאחרונה (במהלך השנה האחרונה) מחשבה/התנהגות אבדנית פעילה, או חריגה מעבדתית העלולים להגביר את הסיכון בהשתתפות במחקר, או, על פי שיקול דעתו של החוקר, להפוך את המשתתף לבלתי מתאים למחקר".

מדובר אפוא בהפרה בוטה של פרוטוקול המחקר שהחברה עצמה קבעה ושה-FDA אישר. המשמעות של הפרה כזו היא חמורה: אם פייזר היו רשלניים עד כדי כך שהם כללו נבדקים עם רקע פסיכיאטרי בניסוי – בניגוד לפרוטוקול שהם עצמם קבעו – זה אומר שטובת הנבדקים איננה עומדת לנגד עיניהם. כפי שפייזר עצמם כותבים בפרוטוקול – רקע כזה עלול להגביר עוד יותר את הסיכון של המשתתפים במחקר. ואם הם אינם מקפידים על אתיקה בגיוס הנבדקים, מי יכול להבטיח לנו שהם מקפידים על אתיקה ביתר סעיפי המחקר – למשל, ניתוח התוצאות?

  1. עיצוב הפרוטוקול באופן שיאפשר לחברה להציג ממצאים חיוביים ביחס לבטיחות החיסון

לפחות בשני קריטריונים, נראה כי החברה עיצבה באופן מניפולטיבי את הפרוטוקול באופן שיאפשר לה להציג ממצאים חיוביים ככל האפשר מבחינת בטיחות החיסון בילדים:

א. עיצוב הפרוטוקול באופן שיאפשר לצמצם ככל האפשר הכללת תופעות לוואי חמורות בדו"ח המוגש
ל-FDA
בפרוטוקול המחקר בילדים (ראו טבלה בעמ' 12) התחייבה פייזר שמשך זמן המעקב אחר תופעות לוואי חמורות (SAEs) יהיה "החל ממתן המנה הראשונה ועד שישה חודשים לאחר המנה האחרונה".

תקופת מעקב של שישה חודשים נחשבת לקצרה מאוד בהשוואה למשך זמן המעקב המקובל במחקרי שלב 3 עבור חיסונים. על פי ה-FDA, שלב 3 במחקרי חיסונים צריך להימשך בין שנה לארבע שנים (4).

אלא שבפועל, מתברר ממסמך הסקירה של פייזר שהחברה לא סיימה אפילו את תקופת המעקב הקצרה יחסית הזו, ולמעשה הסתפקה ב-30 יום בלבד של מעקב אחרי תופעות הלוואי החמורות. עובדה זו עולה מהפרק העוסק במועד הניתוח (עמוד 30, תחת ראש הפרק SAEs): "בני 12-15: תופעות לוואי חמורות החל ממתן המנה הראשונה ועד 30 יום לאחר מנה שניה דווחו ב-0.4% ממקבלי BNT162b2 וב-0.1% ממקבלי הפלצבו".

כיצד זה התאפשר?
בעמוד 114 בפרוטוקול המחקר – בפרק העוסק בעיתוי שבו יבוצעו הניתוחים הסטטיסטיים, פייזר קבעה מספר נקודות זמן לצורך ביצוע הניתוחים הללו. אמנם פרק הזמן המירבי למעקב אחר תופעות לוואי חמורות בכלל אוכלוסיית המחקר היא שישה חודשים (הסעיף השביעי), אבל בסעיף החמישי נקבעה נקודת חיתוך נוספת, של חודש אחד בלבד לאחר המנה השנייה לצורך השוואת נתונים בין שתי קבוצות גיל, זו של גילאי 12-15 וזו של גילאי 16-25.

במלים אחרות, נראה כי הפרוטוקול הונדס כך, שהסקירה שתוגש ל-FDA תכלול אך ורק את התופעות שיופיעו במהלך החודש הראשון לאחר החיסון.
אומנם המעקב אחר תופעות הלוואי החמורות נמשך עוד חמישה חודשים נוספים, אבל כל תופעה שתתגלה במהלכם, או תופעה שנצפתה במהלך החודש הראשון אבל הוגדרה כלא חמורה והחמירה במהלך החודשים הבאים (או שהאבחון לגביה ישתנה) – פשוט לא תופיע בדו"ח הסקירה.
המשמעות החמורה היא שתופעות חמורות עלולות לא להופיע בדו"ח שעל בסיסו נותן ה-FDA את היתר החירום לילדים, ולכן המשך המעקב, גם אם יפורסם כמה חודשים או שנים לאחר מתן ההיתר, כבר לא יעזור לילדים שייפגעו או ימותו חלילה בעקבות האור הירוק של ה-FDA.

ב. עיצוב הפרוטוקול באופן שיאפשר להתעלם מאבחנות של תופעות לוואי חמורות שניתנו בבתי חולים שאינם קשורים לאתר המחקר
על פי פרוטוקול המחקר כפי שהוא מוצג באתר Clinicaltrials.gov, חברת פייזר קבעה, במסגרת המדדים שנקבעו כתוצאות המחקר (Outcome Measures), שמי שיגדיר את תופעות הלוואי ככאלה יהיה צוות החוקרים שנבחר על ידי פייזר: As elicited by investigational site staff.
באופן זה, החברה למעשה העניקה לחוקרים שנבחרו על ידי החברה סמכות להגדיר בעצמם מה תהיה האבחנה, ולא לתת לאבחנה שניתנת על ידי הרופאים המטפלים לבלבל אותם.

מדוע זה בעייתי?
מפני שהמשמעות של קביעה כזו היא שאם משתתף מסוים סובל מתופעות לוואי חמורות וטופל למשל, מחוץ לבית החולים או למחלקה שמתפקדת כאתר המחקר, אזי למעשה, לאבחנה שקבע הצוות המטפל בבית החולים/המחלקה שבהם המשתתף מאושפז/מטופל אין חשיבות. מי שיקבע הוא צוות החוקרים באתר המחקר – או במלים אחרות, הצוות של פייזר.

מעבר לביקורת החמורה כלפי פייזר, מהניתוח ומההשוואה עולות שאלות חמורות לא פחות ל-FDA עצמו:

מקורות:

  1. Pfizer-BioNTech. (2021). Emergency Use Authorization (EUA) Amendment for an Unapproved Product Review Memorandum. https://www.fda.gov/media/148542/download
  2. Pfizer. (2021). A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS https://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf
  3. Pfizer. (2021). Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728
  4. FDA. (2018). Step 3: Clinical Researchhttps://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research

 

דר' יפה שיר-רז 3.06.2021 מאמרים

חוקרת תקשורת סיכונים ותקשורת בריאות. מרצה לתקשורת בריאות בתוכנית הבינלאומית בבית הספר סמי עופר לתקשורת, המרכז הבינתחומי הרצליה, ובאוניברסיטת חיפה