האם ה-FDA סבור שהנתונים האלו מצדיקים את האישור הראשון המלא לחיסון קוביד-19?

האישור שהעניק אתמול ה-FDA לחיסון הקורונה של פייזר ייזכר לעד ככתם שחור וכנקודת השפל הנמוכה ביותר בתולדות הארגון.
ד"ר פיטר דושי, אחד הצדיקים הבודדים בסדום של הדיקטטורה הרפואית שקמה כאן, בחן את המסמך שהגישה פייזר ל-FDA ושעל בסיסו העניקה לה רשות התרופות והמזון האמריקאית את האישור המהיר והרשלני ביותר בהיסטוריה:
• התעלמות מהנתונים בישראל, שמוכיחים שהחסינות שמעניק החיסון, שהחברה התרברבה שהיא עומדת על 95%, צנחה במהירות לתהום של 39% – מתחת לסף האישור של ה-FDA לחיסונים;
• התעלמות מהעובדה שהראיות לגבי דעיכת החיסוניות היו למעשה ידועות לחברה וגלויות לעין בנתונים כבר ב-13 במרץ 2021, ואף על פי כן לא פורסמו עד יולי.
• האומנם וריאנט הדלתא הוא שאחראי לכישלון החיסון שאנו עדים לו בישראל – או שמא מדובר בכישלון מובנה שהוסתר היטב?
• התעלמות מוחלטת מהעובדה שהחברה הרסה למעשה את המחקר בכך שביטלה את קבוצת הפלצבו, כאשר החל מדצמבר הסירה את תנאי הסמיות ואיפשרה לכל משתתפי המחקר לדעת האם קיבלו את החיסון או פלצבו, ולמקבלי הפלצבו לקבל את החיסון, וכבר ב-13 במרץ 2021 נותרו רק 7.7% מהמשתתפים עם סמיות – מדגם שקשה להבין כיצד הוא יכול להיחשב לאמין או תקף.
• התרברבות בטענה שהחיסון יעיל כנגד "קוביד-19 חמור", בעוד שהמחקר של החברה כלל לא תוכנן לבדוק ולא בדק סוגיה זו, והחברה איננה מדווחת על מספר האשפוזים בבתי חולים, וישנם מעט מדי נתונים שיאפשרו להסיק לגבי מניעת מוות.
* בניגוד להתחייבות ה-FDA, האישור הוענק לחברה ללא שקיפות נתונים, או אפילו דיון של הוועדה המייעצת.
————–
הנה המאמר המלא המתורגם:
ב- 28 ביולי 2021 פרסמו פייזר וביונטק תוצאות מעודכנות לניסוי השוטף שלהן בנושא חיסון הקוביד-19. מסמך הטרום הדפסה הגיע כמעט שנה לאחר תחילת הניסוי ההיסטורי, וכמעט ארבעה חודשים מאז הכריזו החברות על הערכות יעילות של החיסון "לעד שישה חודשים".
אך לא תמצא כאן נתוני מעקב של 10 חודשים.
למרות שמדובר במסמך חדש, התוצאות שהוא מכיל אינן מעודכנות במיוחד. למעשה, המאמר מבוסס על אותו תאריך חיתוך נתונים (13 במרץ 2021) כמו ההודעה לעיתונות של ה-1 באפריל, ותוצאת היעילות המקוונת שלו זהה: 91.3% יעילות החיסון נגד קוביד-19 סימפטומטי "עד שישה חודשי מעקב" (95% CI 89.0 עד 93.2).
המסמך בן 20 עמודים חשוב, שכן הוא מייצג את רוב התיאור המפורט ביותר של נתוני הניסוי המרכזיים שפייזר הגישה לצורך קבלת "האישור המלא" הראשון בעולם לחיסון נגד קורונה למנהל המזון והתרופות. הוא ראוי לבחינה מדוקדקת.
**לפיל בחדר קוראים "חסינות דועכת"**
מאז השנה שעברה, כולנו שמענו שהחיסונים של פייזר ומודרנה "יעילים ב-95%", עם יעילות אפילו גבוהה יותר כנגד מחלה חמורה (100% יעילות, אמרה מודרנה).
לא משנה מה נחשוב לגבי טענות ה-"95% יעילות" (את מחשבותיו שלו על הנושא כתב ד"ר דושי במאמר שפורסם ב-BMJ כבר במרץ 2021), אפילו המגיבים הנלהבים ביותר הכירו בכך שמדידת יעילות החיסון חודשיים לאחר נתינתו אומרת מעט מאוד לגבי כמה זמן החסינות המושרית על ידו תחזיק מעמד. "אנחנו הולכים להתבונן באופן אינטנסיבי מאוד בעמידות ההגנה", אמר סגן הנשיא הבכיר בפייזר וויליאם גרובר, המחבר של מסמך הטרום הדפסה האחרון, לוועדה המייעצת של ה-FDA בדצמבר האחרון.
החשש, כמובן, היה דעיכה של היעילות לאורך זמן. "יעילות דועכת" היא בעיה ידועה בחיסוני שפעת, כשכמה מחקרים מראים יעילות הקרובה לאפס כעבור שלושה חודשים בלבד, מה שאומר שקבלת החיסון מוקדם יכולה בסופו של דבר שלא לספק שום הגנה בזמן שבו מגיעה "עונת השפעת" כמה חודשים מאוחר יותר. אם יעילות החיסון דועכת לאורך הזמן, השאלה הקריטית היא איזו דרגת יעילות יספק החיסון כשאדם באת נחשף לנגיף? שלא כמו חיסוני הקוביד, הביצועים של חיסוני השפעת נשפטו תמיד לאורך כל עונת השפעת, לא רק חודשיים.
וכך, הדוחות האחרונים ממשרד הבריאות הישראלי לכדו את עיניי. בראשית יולי, הם דיווחו שהיעילות כנגד זיהום וכנגד מחלה סימפטומטית "נפלו ל-64%". אך מאוחר ביולי היא נפלה ל-39% כאשר הדלתא הוא הזן הדומיננטי. זה נמוך מאוד. לצורך ההקשר, הציפייה של ה-FDA היא "לפחות 50%" יעילות עבור האישור של כל חיסון.
כעת ישראל, שמשתמשת כמעט בלעדית בחיסון של פייזר, החלה לתת מנת "בוסטר" שלישית לכל המבוגרים בני 40 ומעלה. והחל מה-20 בספטמבר 2021, ארה"ב מתכננת ללכת בעקבותיה עבור כל המבוגרים ה"מחוסנים מלא" שמונה חודשים לאחר המנה השנייה שלהם.
**דלתא לא בהכרח אחראי**
היכנסו למסמך הטרום הדפסה של פייזר. כ-RCT (מחקר אקראי מבוקר) המדווח על "עד שישה חודשי מעקב", ראוי לציין שהראיות לגבי דעיכת חיסוניות היו גלויות לעין בנתונים כבר בחיתוך הנתונים מה-13 במרץ 2021.
"מהשיא שלאחר מנה-2", כתבו מחברי המחקר, "יעילות החיסון יורדת". מ-96% ל-90% (החל מחודשיים לאחר מכן ועד לפחות מארבעה חודשים), ואז ל-84% "מארבעה חודשים ועד לחיתוך הנתונים" (95% CI 75 עד 90), מה שעל פי החישוב שלי היה כחודש מאוחר יותר.
ואולם, למרות שהמידע הנוסף הזה היה זמין לפייזר באפריל, הוא לא פורסם עד לסוף יולי.
וקשה לדמיין כיצד וריאנט הדלתא ממלא תפקיד אמיתי כאן, שכן 77% ממשתתפי הניסוי היו מארה"ב, היכן שהדלתא לא התבסס עד חודשים לאחר נקודת החיתוך של הנתונים.
ליעילות דועכת יש פוטנציאל להיות הרבה יותר מאשר אי נוחות מינורית; היא יכולה לשנו דרמטיות את חישובי הסיכון-תועלת. ולא משנה מהן התכונות המהותיות של החיסון, התפוצה של וריאנטים חדשים, או שילוב כלשהו של השניים, או משהו אחר – השורה התחתונה היא שחיסונים חייבים להיות יעילים.
עד שמחקרים קליניים חדשים יוכיחו כי הבוסטרים מגבירים את היעילות מעל 50%, מבלי להגדיל תופעות לוואי חמורות, לא ברור אם סדרת 2 המנות תעמוד בכלל בתקן האישור של ה- FDA תוך שישה או תשעה חודשים.
מסמך ה"שישה חודשים" מבוסס על 7% ממשתתפי המחקר שנותרו עיוורים כעבור שישה חודשים
נקודת הזמן הסופית של בחינת היעילות שדווחה במסמך הטרום הדפסה של פייזר הינה "מארבעה חודשים ועד לנקודת החיתוך של הדטה". מרווח הביטחון כאן רחב יותר מאשר בנקודות הזמן המוקדמות יותר, שכן רק מחצית ממשתתפי המחקר (53%) המשיכו לציון הדרך של ארבעה חודשים, וזמן המעקב הממוצע היה כ-4.4 חודשים.
כל זה קרה מאחר שהחל מדצמבר האחרון, פייזר איפשרה לכל משתתפי המחקר להיות באופן פורמלי להסיר את העיוורון (כלומר, להיחשף למידע – האם הם קיבלו את החיסון או פלצבו), ולמקבלי הפלצבו לקבל את החיסון. עד ה-13 במרץ 2021 (נקודת חיתוך הנתונים), הוסרה הסמיות מ-93% ממשתתפי המחקר (41,128 מתוך 44,060), ונכנסו באופן רשמי ל"מעקב תווית-פתוחה". (עבור מודרנה: באמצע אפריל, 98% ממשתפי הפלצבו חוסנו).
למרות ההתייחסות ל"בטיחות ויעילות של שישה חודשים" בכותרת מסמך הטרום הדפסה, המסמך מדווח רק על יעילות החיסון "עד שישה חודשים", אך לא משישה חודשים. זו לא סמנטיקה, שכן מתברר שרק 7% ממשתתפי הניסוי הגיעו למעשה לשישה חודשים של מעקב סמוי ("8% ממקבלי BNT162b2 ו -6% ממקבלי הפלצבו היו במעקב של 6 חודשים לאחר מינון 2"). כך שלמרות שהמסמך מתפרסם שנה לאחר תחילת הניסוי, הוא אינו מספק נתונים על יעילות החיסון בחצי השנה האחרונה, שהיא התקופה שבה ישראל אומרת שיעילות החיסון ירדה ל -39%.
קשה לדמיין ש <10% מהמשתתפים בניסוי שנותרו עיוורים לאחר שישה חודשים (שככל הנראה הלכו והתמעטו לאחר 13 במרץ 2021) יכולים להוות מדגם אמין או תקף להפקת ממצאים נוספים. והמסמך המקדים אינו מדווח על השוואות דמוגרפיות כלשהן כדי להצדיק ניתוחים עתידיים.
**מחלה קשה**
כאשר ארה"ב שטופה בחדשות על עלייה במקרים של גרסת הדלתא, כולל בין "המחוסנים במלואם", פרופיל היעילות של החיסון מוטל בספק. אבל כמה פרשנים רפואיים מעבירים מסר אופטימי. נציב ה- FDA לשעבר, סקוט גוטליב, המכהן במועצת המנהלים של פייזר, אמר: "זיכרו, ההנחה המקורית מאחורי החיסונים הללו הייתה [כי] הם יפחיתו באופן משמעותי את הסיכון למוות ולמחלות קשות ואשפוז. ואלה הנתונים שיצאו מהניסויים הקליניים הראשוניים".
ואולם, הניסויים לא נועדו לבחון מחלות קשות. בנתונים שתמכו ב- EUA של פייזר, החברה עצמה אפיינה את הממצאים של מטרת הקצה "קוביד-19 חמור" כ"ראיה ראשונית ". לא דווח על מספר אשפוזים בבתי החולים, ואפס מקרי מוות קוביד-19 התרחשו.
במסמך טרום הדפסה, יעילות גבוהה נגד "קוביד-19 חמור" מדווחת בהתבסס על כל זמן המעקב (אירוע אחד בקבוצה המחוסנת מול 30 בפלסבו), אך מספר האשפוזים בבתי חולים אינו מדווח כך שאיננו יודעים מי, אם בכלל, מהחולים הללו היו חולים מספיק כדי להזדקק לטיפול בבית חולים. (בניסוי של מודרנה, נתונים אשתקד הראו הנתונים כי 21 מתוך 30 מקרים של "קוביד-19" חמורים לא אושפזו בבית חולים).
ועל מניעת מוות מ- covid-19, יש מעט מדי נתונים להסיק מסקנות-בסך הכל שלושה מקרי מוות הקשורים ל- covid-19 (אחד על חיסון, שניים על פלסבו). במהלך המעקב העיוור היו 29 מקרי מוות (15 בזרוע החיסונים, 14 בפלסבו).
אולם השאלה המכרעת היא האם היעילות היורדת הנראית בנתוני נקודת הסיום הראשונית חלה גם על יעילות החיסון כנגד מחלות קשות. לרוע המזל, המסמך החדש של פייזר אינו מדווח על התוצאות באופן המאפשר הערכה של שאלה זו.
**אישור ללא שקיפות נתונים, או אפילו ישיבת וועדה מייעצת?**
בדצמבר האחרון, עם נתונים מוגבלים, העניק ה- FDA לחיסון של פייזר תקן EUA, המאפשר גישה לכל האמריקאים שרצו (לקבלו). הוא העביר מסר ברור כי ה- FDA יכול להתייחס לדרישה העצומה לחיסונים מבלי להתפשר על המדע. "אישור מלא" יכול להישאר רף גבוה.
אך הנה אנו, כאשר ה- FDA על פי דיווחים על סף מתן רישיון שיווק, 13 חודשים אל תוך הניסוי המרכזי בן השנתיים שעדיין נמשך, ללא נתונים מדווחים על 13 במרץ 2021, עם יעילות לא ברורה לאחר שישה חודשים עקב הסרת הסמיות, עדות להגנה דועכת ללא קשר לוריאנט הדלתא, ודיווח מוגבל על נתוני בטיחות. (המסמך מדווח על "ירידה בתיאבון, עייפות, אסתניה, חולשה, הזעות לילה והזעת יתר היו תופעות לוואי חדשות המיוחסות ל- BNT162b2 שלא זוהו בעבר בדוחות קודמים", אך אינן מספקות טבלאות נתונים המציגות את התדירות של תופעות לוואי אלו או אחרות).
זה לא עוזר לעניינים ש- FDA אומר כעת כי לא יזמן את הוועדה המייעצת שלו כדי לדון בנתונים לקראת אישור החיסון של פייזר. (באוגוסט האחרון, כדי להתמודד עם הססנות החיסונים, הסוכנות "התחייבה להשתמש בוועדה מייעצת המורכבת ממומחים עצמאיים כדי להבטיח שהדיונים לגבי הרשאה או רישיון יהיו שקופים לציבור").
לפני המסמך המקדים, דעתי, יחד עם קבוצה של כ -30 רופאים, מדענים וסנגורי מטופלים, הייתה שיש פשוט יותר מדי שאלות פתוחות לגבי כל החיסונים לקוביד-19 כדי לתמוך באישור כל השנה. לצערי, המסמך התייחס למעט מאוד מאותן שאלות פתוחות, והעלה כמה חדשות.
אני חוזר ומדגיש את קריאתנו: "להאט ולתקן את המדע – אין סיבה לגיטימית למהר לתת רישיון לחיסון נגד נגיף הקורונה".
ה- FDA צריך לדרוש מהחברות להשלים את המעקב בן השנתיים, כפי שתוכנן במקור (גם ללא קבוצת פלסבו, עדיין ניתן ללמוד הרבה על בטיחות). הם צריכים לדרוש מחקרים הולמים ומבוקרים תוך שימוש בתוצאות המטופלים באוכלוסייה המשמעותית כיום של אנשים שהחלימו מנגיף הקורונה. הורגולטורים חייים לחזק את אמון הציבור על ידי כך שיסייעו להבטיח שכולם יוכלו לקבל גישה לנתונים הבסיסיים.

דר' יפה שיר-רז 24.08.2021 מאמרים

חוקרת תקשורת סיכונים ותקשורת בריאות. מרצה לתקשורת בריאות בתוכנית הבינלאומית בבית הספר סמי עופר לתקשורת, המרכז הבינתחומי הרצליה, ובאוניברסיטת חיפה